Take home message

• Het wei-eiwit beta-lactoglobuline (BLG) heeft twee kanten: zij veroorzaakt melk-allergie, maar zij kan ook het overprikkelde immuunsysteem tot rust brengen.
• Welk gezicht BLG toont, hangt af van de mate van verhitting van melk of wei, maar ook of er stoffen, zoals vetzuren, gebonden worden aan het wei-eiwit. Vooral aan de binnenkant van het vaasvormige molecuul.

Voedselallergie

Voedselallergie, waaronder melkallergie berust op een immuunsysteem, dat niet normaal reageert. Melk wordt niet herkend als voedsel. In plaats van een voedingseiwit ‘ziet’ het immuunsysteem alleen antigenen, stukjes eiwit waar het geleerd heeft op te reageren met een heftige lichamelijke reactie, temperatuurdaling van het lichaam en zelfs een anafylactische shock. Het kan zich ook uiten als een jeukende huid, overgeven, of astma.

Koeien, stallen en rauwe melk

Je kunt een hele filosofie hebben of je wel of geen melk wilt drinken, vlees wilt eten, maar het Westerse gebruik van koemelk is een verlengstuk van het drinken van de melk van onze eigen moeder.  Nu blijkt zowel de onbehandelde koemelk als de stalomgeving van de koeien een cruciale rol te spelen in het tot rust brengen van een overmatig reagerend immuunsysteem, wat zichtbaar is als voedselallergie, melkallergie of astma. Onderzoek uit de laatste 25 jaar heeft telkens opnieuw duidelijk gemaakt, dat:

• …consumptie van rauwe koemelk beschermt tegen de ontwikkeling van de genoemde immunologische problemen;
• …er iets is in de stalomgeving, het stalstof, maar ook de stallucht, dat net als de koemelk zelf, bescherming geeft.

In een recent onderzoek werd stof in koestallen verzameld en aanhangende chemische stoffen eruit gehaald (in het Engels: ‘dust extracts’). Als verzamelplaats koos men de koestallen van de Amerikaanse Amish-bevolking. Deze boeren zijn zeer met hun koeien verbonden en hebben zo’n beetje de laagste incidentie van astma en allergieën in een Westerse bevolking. Het stof uit de Amish-koestal werd vergeleken met stof in stallen met schapen. Ook nam men monsters in Europese koestallen om te beoordelen of deze op de Amish-stallen leken (Dos Santos et al., 2023). Eerder onderzoek had al duidelijk gemaakt, dat de koestal maar niet de schapenstal een verlaagde astma-incidentie geeft bij de kinderen, die op de boerderij leven. Ook muisjes die men ‘infecteerde’ met koestal-stof bleken geen astma te ontwikkelen, muisjes met schapenstal-stof echter wel. De vraag was dus, wat geeft een koe verder/meer/anders, wat een schaap niet kan?

Twee chemische stoffen uit de lipocaline-familie werden 500 tot 700 keer zo veel aangetroffen in koestallen. De ene stof wordt via de koeienhuid uitgescheiden (geurstof: Odorant Binding Protein = OBP), de andere heet ‘Allergen Bos D2’ (Bos taurus = koe). Dat is op zich niet zo opmerkelijk, omdat het specifieke stoffen zijn die door koeien worden aangemaakt, niet door schapen. Toch waren de stoffen interessant, omdat koestal-stof geen of minder astma veroorzaakte.

Ander onderzoek wees op een 3^e lipocaline, namelijk het beta-lactoglobuline (BLG), dat zowel via de koemelk als via de urine van de koe in de lucht verspreid wordt. Hierover berichten we al eerder (trefwoord: koestal-pil).

Lipocalines

Lipocalines functioneren in ons lichaam als transporteurs van tal van stoffen, zoals ijzer, vetzuren en vitamines. Aan de cellen van de darmwand leggen zij aan, om vervolgens hun inhoud af te geven aan de cel zelf. Het is een familie van kleine, ruimtelijke gebouwde eiwitten, die een beetje ‘vaasvormig’ zijn, een boven- en onderkant, maar vooral ook een binnen- en buitenkant hebben. In de familie van de lipocalines kom je vele allergenen tegen, zoals kattenhaar, berkenpollen, maar ook het beta-lactoglobuline (BLG), het belangrijkste wei-eiwit, aanwezig in koemelk, maar niet in humane melk. Door hun overeenkomstige ruimtelijke structuur komen er kruis-allergieën voor, dat wil zeggen je kunt op meerdere, vergelijkbare lipocalines een allergische reactie krijgen, als je immuunsysteem in de eerste levensjaren tenminste gesensibiliseerd is.

De holo- of apo-vorm is van groot belang

Cruciaal voor de vraag of een lipocaline tot een allergie wordt, is of de lipocaline-vaas ‘leeg’ of ‘gevuld’ is. Lipocalines kunnen geladen zijn met vetzuren: stearinezuur, oliezuur en linoleenzuur (C18-vetzuren verzadigd en onverzadigd). Het zijn hydrofobe stoffen, stoffen die niet met water mengen, en water afstoten. Deze worden in het binnenste van de vaas getransporteerd in een waterige omgeving. Dos Santos et al. (2023) vonden verschillende transport-eiwitten op traditionele melkveebedrijven, die niet-in-water-oplosbare stoffen van planten, maar ook schimmels kunnen transporteren, maar ook mineralen als ijzer of zink. De pakketjes die getransporteerd worden, noemt men ‘ligands’. Zij liggen meestal opgeslagen in de binnenkant van de ‘vaas’-vormige holo-lipocalines.

Stabiele holo-lipocalines zijn de met ligands geladen lipocalines. Zij geven hun inhoud af aan immuunreceptoren, wat er al met al toe leidt, dat de allergische reactie onderdrukt wordt, en het overprikkelde immuunsysteem tot rust komt (Roth-Walter et al., 2020). De lege apo-lipocalines daarentegen kunnen, evenals de hittebeschadigde lipocalines (na pasteurisatie van melk of wei), echter wel tot een allergische respons komen. Zij zijn niet in staat om de immuuncellen tot rust te brengen. Zowel in muisjes als in jonge mensjes blijkt de consumptie van rauwe melk niet tot een negatief immunologisch antwoord te leiden, wel verhitte, rauwe melk of ook de shop-melk (Abbring et al., 2019). Verhitting van een goede kwaliteit rauwe melk (Demeter-melk) geeft eveneens aanleiding tot een astmatische reactie in muisjes (Abbring et al., 2017), niet de rauwe melk.

Al met al draait het dus bij bescherming tegen astma en allergieën om de wei-fractie van de melk, het stof in de stal of de stallucht verrijkt met koe-urine, die eveneens grote hoeveelheden BLG bevat. De belangrijke lipocaline in de melkwei is het BLG, mits onbeschadigd en (op)geladen, dus rauw.

De twee gezichten van BLG

De ene kant van BLG is, dat zij als transport-molecuul, onverteerd de zure maag passeert om vervolgens de darmslijmwand van de dunne darm te bereiken. Dit BLG legt aan, aan de mucosa om vervolgens als belangrijkste wei-eiwit het immuunsysteem tot rust te brengen. Hoe dat kan, hangt samen met enerzijds het ‘native’/ onveranderde eiwit (holo-), dat geladen is met de ligands (ijzer, vetzuren, retinol). Het holo-BLG is helend.

Echter BLG heeft ook een andere kant, zij wordt als belangrijk eiwit gezien, dat koemelk-allergie kan veroorzaken. Dit is ongewenst en moet voorkomen worden. Deze BLG is echter anders, leeg, een alo-BLG, of een door verhitting veranderd wei-eiwit, die structuurverandering heeft ondergaan en waar nieuwe epitopen worden gevormd, doordat sommige delen van het BLG zich naar buiten draaien. Verhittingstemperaturen tot zo’n 60 ^oC zijn voor BLG waarschijnlijk nog grotendeels reversibel, dat wil zeggen er is sprake van vorm-herstel en terugkeer naar de native staat, wanneer de temperatuur weer daalt. Verhittingen die hoger zijn, leiden steeds meer tot onomkeerbare vormverandering van BLG. In de Engelse literatuur wordt dit ‘unfolding’ genoemd, dat wil zeggen de vaas wordt binnenste buiten gekeerd. De schade van verhitting hangt af van de combinatie van de absolute temperatuur en de tijdsduur. Als neveneffect ontstaan tal van nieuwe verbindingen, zoals tussen gedenatureerd BLG en kappa-caseïne, maar ook tussen BLG en de suikers in melk. Dit BLG wil je niet hebben.

Hoe verteert BLG uiteindelijk?

BLG in onverhitte melk vormt een compact en robuust eiwit, dat goed bestand is tegen de lage pH van de maag en ook de degradatie door het enzym trypsine. Dit is in tegenstelling tot de kaas-eiwitten, waar het belangrijke beta-caseïne direct in de stofwisseling aangegrepen wordt en transformeert in 100-en kleinere en grotere peptiden. In plaats van voedingseiwit (zoals caseïne) is de functie van het BLG daarom eerder een transporteiwit, die via de voeding tal van stoffen in de dunne darm kan afleveren, mits intact. Holo-BLG als beschermende pakketbezorger van stoffen, die anders moeilijk in de dunne darm kunnen belanden. Wanneer de inhoud van het BLG is afgegeven in het eerste deel van de dunne darm, valt uiteindelijk ook het BLG uit elkaar en wordt afgebroken in peptides.

Literatuur

• Abbring, S., Verheijden, K. A., Diks, M. A., Leusink-Muis, A., Hols, G., Baars, T., … & van Esch, B. C. (2017). Raw cow’s milk prevents the development of airway inflammation in a murine house dust mite-induced asthma model. Frontiers in Immunology, 8, 1045.
• Abbring, S., Kusche, D., Roos, T. C., Diks, M. A., Hols, G., Garssen, J., … & van Esch, B. C. (2019). Milk processing increases the allergenicity of cow’s milk—Preclinical evidence supported by a human proof‐of‐concept provocation pilot. Clinical & Experimental Allergy, 49(7), 1013-1025.
• Barbiroli, A., Bonomi, F., Ferranti, P., Fessas, D., Nasi, A., Rasmussen, P., & Iametti, S. (2011). Bound fatty acids modulate the sensitivity of bovine β-lactoglobulin to chemical and physical denaturation. Journal of agricultural and food chemistry, 59(10), 5729-5737.
• Barbiroli, A., Iametti, S., & Bonomi, F. (2022). Beta-lactoglobulin as a model food protein: How to promote, prevent, and exploit its unfolding processes. Molecules, 27(3), 1131.
• Dos Santos, M. M., Pivniouk, V., Rankl, B., Walker, A., Pagani, G., Hertkorn, N., … & Vercelli, D. (2023). Asthma-protective agents in dust from traditional farm environments. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 152(3), 610-621
• Roth-Walter, F., Afify, S. M., Pacios, L. F., Blokhuis, B. R., Redegeld, F., Regner, A., … & Hufnagl, K. (2020). Cow milk protein beta-lactoglobulin confers resilience against allergy by targeting complexed iron into immune cells. Journal of Allergy and Clinical Immunology.